Gen de fijación que causa la enfermedad de células falciformes

Resumen

• Los investigadores trataron la anemia de células falciformes en ratones editando directamente el gen defectuoso de la hemoglobina que causa esta enfermedad.
• Estos hallazgos podrían conducir a un tratamiento único para la anemia de células falciformes con menos efectos secundarios que otros métodos de tratamiento en desarrollo.

La anemia de células falciformes (ECF) es un trastorno genético causado por una mutación en ambas copias del gen HBB de una persona. Este gen codifica un componente de la hemoglobina, que es la proteína transportadora de oxígeno en los glóbulos rojos. La mutación hace que las moléculas de hemoglobina se peguen, creando glóbulos rojos en forma de hoz. Este proceso puede provocar la ruptura de las células sanguíneas, anemia, dolor recurrente, inmunodeficiencia, daño orgánico y muerte prematura. Los trasplantes de médula ósea pueden curar la ECF, pero es difícil encontrar donantes adecuados. El procedimiento de trasplante también conlleva riesgos de efectos secundarios peligrosos.

Actualmente se están desarrollando varios métodos de tratamiento nuevos para la anemia de células falciformes. Estos métodos implican la edición de genes de las propias células de la médula ósea del paciente para producir hemoglobina de funcionamiento normal. Estos métodos de tratamiento evitan los riesgos asociados con los trasplantes de médula ósea. Pero estos métodos también conllevan sus propios riesgos porque implican la introducción de nuevo ADN y la escisión de las cadenas de ADN existentes.

Un equipo de investigadores, dirigido por el Dr. David Liu del Broad Institute y el Dr. Mitchell Weiss y el Dr. Jonathan Yen del St. Jude Children’s Hospital en Estados Unidos, desarrolló un método que evita algunos de los riesgos de otros enfoques de edición genética. Este método utiliza una técnica molecular llamada edición de base, que cambia una sola letra del genoma sin cortar ADN.

En la anemia de células falciformes, una T reemplaza a una A en una ubicación clave en el gen HBB. Si bien la edición básica no puede revertir este cambio, puede convertir la T en una C. Esta acción produce una variante de hemoglobina no patógena de origen natural llamada Hb-Makassar. Los investigadores diseñaron una herramienta molecular llamada editor de bases de adenina, que reconoce la parte mutada del gen y convierte la T en una C.

Los investigadores utilizaron el editor de base de adenina en células madre formadoras de sangre de pacientes humanos con ECF. Hasta el 80% de las células tenían el gen de la hemoglobina de células falciformes convertido a la variante de Makassar. Para las pruebas, el equipo trasplantó las células humanas editadas en un modelo de ratón de SCD. A las 16 semanas después del trasplante, el 68% de las células madre derivadas de donantes tenían genes HBB editados en Hb-Makassar. Los glóbulos rojos derivados de estas células madre habían reducido significativamente la formación de células falciformes.

Dado que los glóbulos rojos humanos no pueden sobrevivir en ratones el tiempo suficiente para realizar pruebas exhaustivas, el equipo tomó células madre de un modelo de SCD de ratón, las editó y trasplantó las células editadas a otro grupo de ratones. Después de 16 semanas, la variante Makassar constituía casi el 80% de la hemoglobina en los ratones receptores. Los ratones de control que recibieron células sin editar tenían síntomas característicos de la ECF: anemia, recuentos anormales de células sanguíneas, glóbulos rojos en forma de hoz y agrandamiento del bazo. Los ratones que recibieron las células madre editadas habían mejorado enormemente los síntomas.

Los investigadores tomaron médula ósea de los ratones que habían recibido las células madre editadas y la trasplantaron a un nuevo grupo de ratones. Los nuevos receptores tenían recuentos de células sanguíneas saludables, lo que confirma la durabilidad de la edición genética. Los investigadores determinaron además que editar al menos el 20% de las copias del gen SCD era suficiente para mantener medidas sanguíneas saludables. No detectaron ningún efecto secundario en los ratones del proceso de edición de genes.

“El enfoque es prometedor como base de un tratamiento de una sola vez, o tal vez incluso de una cura de una sola vez, para la anemia de células falciformes”, dice Liu.

El equipo ahora está trabajando para desarrollar aún más el concepto, con el objetivo final de llegar a los pacientes.