La mutación ayuda al coronavirus a evadir los anticuerpos

Si bien el virus COVID-19 evoluciona relativamente lentamente, algunas mutaciones recientes han tenido un impacto significativo. Varias de estas mutaciones se han producido en el dominio de unión al receptor en la proteína de pico del virus, la parte que permite que el virus se una a las células humanas. Un equipo de investigación internacional ha estudiado una de las mutaciones y ha descubierto que, en las pruebas de laboratorio, permite que el virus evade partes del sistema inmunológico al tiempo que conserva la infecciosidad de las cepas anteriores. Si bien es preocupante, no hay evidencia de que la mutación permita que el virus escape por completo al control del sistema inmunológico. Sin embargo, significa que las terapias futuras deberán tener en cuenta las mayores posibilidades de resistencia.

Un equipo internacional de investigadores ha caracterizado el efecto y los mecanismos moleculares de un cambio de aminoácido en la proteína N439K Spike del SARS-CoV-2. Los virus con esta mutación son comunes y se propagan rápidamente por todo el mundo. La versión revisada por pares del estudio aparece el 28 de enero en la revista. Celda.

Los investigadores encontraron que los virus que portan esta mutación son similares al virus de tipo salvaje en su virulencia y capacidad de diseminarse, pero pueden unirse al receptor 2 de la enzima convertidora de angiotensina humana (ACE2) con más fuerza. Es importante destacar que los investigadores muestran que esta mutación confiere resistencia a los anticuerpos séricos de algunas personas y contra muchos anticuerpos monoclonales neutralizantes, incluido uno que es parte de un tratamiento autorizado para uso de emergencia por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.

“Esto significa que el virus tiene muchas formas de alterar el dominio inmunodominante para evadir la inmunidad mientras conserva la capacidad de infectar y causar enfermedades”, dice el autor principal Gyorgy Snell, director senior de biología estructural en Vir Biotechnology. “Un hallazgo significativo de este artículo es el grado de variabilidad que se encuentra en el motivo de unión al receptor inmunodominante (RBM) en la proteína de pico”.

Aunque la variante británica recientemente surgida, B.1.1.7, y la variante sudafricana, B.1.351, han recibido más atención hasta la fecha, la mutación N439K es la segunda más común en el dominio de unión al receptor (RBD). La mutación N439K se detectó por primera vez en Escocia en marzo de 2020 y, desde entonces, ha surgido de forma independiente un segundo linaje (B.1.258) en otros países europeos, que, en enero de 2021, se detectó en más de 30 países de todo el mundo.

El estudio de Cell también informa la estructura cristalina de rayos X del N439K RBD. “Nuestro análisis estructural demuestra que esta nueva mutación introduce una interacción adicional entre el virus y el receptor ACE2”, dice Snell. “Un solo cambio de aminoácido (asparagina a lisina) permite la formación de un nuevo punto de contacto con el receptor ACE2, en línea con el doble aumento medido de la afinidad de unión. Por lo tanto, la mutación mejora la interacción con el receptor viral ACE2 y evade la inmunidad mediada por anticuerpos “.

Una vez que los investigadores determinaron que la mutación N439K no cambiaba la replicación del virus, estudiaron si permitía la evasión de la inmunidad mediada por anticuerpos al analizar la unión de más de 440 muestras de sueros policlonales y más de 140 anticuerpos monoclonales de pacientes recuperados. Descubrieron que la unión de una proporción de anticuerpos monoclonales y de muestras de suero disminuyó significativamente con N439K. Es importante destacar que la mutación N439K permitió a los pseudovirus resistir la neutralización por un anticuerpo monoclonal que ha sido aprobado por la FDA para uso de emergencia como parte de un cóctel de dos anticuerpos. Una forma de solucionar este problema, dicen los investigadores, podría ser el uso de anticuerpos que se dirijan a sitios altamente conservados en el RBD. “El virus está evolucionando en múltiples frentes para tratar de evadir la respuesta de anticuerpos”, dice Snell.

Señala que uno de los desafíos al estudiar las variantes del SARS-CoV-2 es la cantidad limitada de secuenciación que se está realizando actualmente en general: se han registrado más de 90 millones de casos de COVID-19 y solo se han secuenciado unas 350.000 variantes del virus. “Eso es sólo el 0,4%, sólo la punta del iceberg”, dice. “Esto subraya la necesidad de una vigilancia amplia, una comprensión detallada de los mecanismos moleculares de las mutaciones y el desarrollo de terapias con una alta barrera de resistencia contra las variantes que circulan hoy y las que surgirán en el futuro”.

###

Este estudio se llevó a cabo en colaboración con los profesores Emma Thomson, David Robertson y sus equipos en el MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, con contribuciones de varios grupos de investigación adicionales y del COG-UK Consortium.