Desde la entrada PDB 5dk3
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| Anticuerpo monoclonal | |
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| Escribe | Anticuerpo completo |
| Fuente | Humanizado (del ratón) |
| Objetivo | PD-1 |
| Datos clinicos | |
| Nombres comerciales | Keytruda |
| Otros nombres | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a614048 |
| Datos de licencia |
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| El embarazo categoría |
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| Rutas de administración |
Intravenoso |
| Clase de droga | Agentes antineoplásicos |
| Código ATC |
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| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Identificadores | |
| Número CAS |
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| DrugBank |
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| ChemSpider |
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| UNII |
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| KEGG |
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| CHEMBL |
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| Tarjeta de información ECHA | 100.234.370 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C6534H10004norte1716O2036S46 |
| Masa molar | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, vendido bajo la marca Keytruda, es un anticuerpo humanizado utilizado en inmunoterapia contra el cáncer. Este anticuerpo puede usarse para tratar melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin y cáncer de estómago. Este anticuerpo se administra mediante inyección lenta en una vena.
Los efectos secundarios comunes del pembrolizumab incluyen fatiga, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, picazón en la piel (prurito), diarrea, náuseas, erupción cutánea, fiebre (pirexia), tos, dificultad para respirar (disnea), estreñimiento, dolor y dolor abdominal. El pembrolizumab es un anticuerpo de isotipo IgG4 que bloquea un mecanismo protector de las células cancerosas y, por lo tanto, permite que el sistema inmunológico las destruya. El pembrolizumab se dirige al receptor de linfocitos de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). Actúa dirigiéndose a la vía celular de las proteínas que se encuentran en las células inmunitarias del cuerpo y en algunas células cancerosas, conocidas como PD-1 / PD-L1.
El pembrolizumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2014. En 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó para cualquier tumor sólido irresecable o metastásico con ciertas anomalías genéticas (deficiencia de reparación de desajustes o inestabilidad de microsatélites). El pembrolizumab está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
Usos médicos
A partir de 2019, pembrolizumab se usa por infusión intravenosa para tratar el melanoma inoperable o metastásico, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico en determinadas situaciones, como tratamiento de primera línea para el cáncer de vejiga metastásico en pacientes que no pueden recibir cisplatino. quimioterapia a base de platino y tienen altos niveles de PD-L1, como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), después de la quimioterapia a base de platino, para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico refractario (LHc) y carcinoma de células escamosas de esófago metastásico o localmente avanzado recidivante.
Para el NSCLC, pembrolizumab es un tratamiento de primera línea si el cáncer sobreexpresa PD-L1, un ligando del receptor PD-1, y el cáncer no tiene mutaciones en EGFR o ALK; si ya se ha administrado quimioterapia, entonces se puede usar pembrolizumab como tratamiento de segunda línea, pero si el cáncer tiene mutaciones en EGFR o ALK, se deben usar primero los agentes dirigidos a esas mutaciones. La evaluación de la expresión de PD-L1 debe realizarse con un diagnóstico complementario validado y aprobado.
En 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el pembrolizumab para cualquier tumor sólido no resecable o metastásico con ciertas anomalías genéticas (deficiencia de reparación de desajustes o inestabilidad de microsatélites). Esta fue la primera vez que la FDA aprobó un medicamento contra el cáncer basado en la genética del tumor en lugar del tipo de tejido o el sitio del tumor; por lo tanto, el pembrolizumab es un fármaco llamado agnóstico de tejidos.
En la Unión Europea, pembrolizumab está indicado para:
- el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos como monoterapia.
- el tratamiento adyuvante de adultos con melanoma en estadio III y compromiso de los ganglios linfáticos que se han sometido a una resección completa como monoterapia.
- el tratamiento de primera línea del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con una puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥ 50% sin mutaciones tumorales positivas para EGFR o ALK como monoterapia.
- el tratamiento de primera línea del CPCNP metastásico no escamoso en adultos cuyos tumores no tienen mutaciones positivas para EGFR o ALK en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino.
- el tratamiento de primera línea del CPCNP escamoso metastásico en adultos en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel.
- el tratamiento del CPCNP localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con un TPS ≥ 1% y que han recibido al menos un régimen de quimioterapia previo. Las personas con mutaciones tumorales positivas para EGFR o ALK también deberían haber recibido terapia dirigida antes de recibir Keytruda como monoterapia.
- el tratamiento de adultos con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) recidivante o refractario que han fracasado en el trasplante autólogo de células madre (ASCT) y brentuximab vedotin (BV), o que no son elegibles para trasplante y han fracasado la VB como monoterapia.
- el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que han recibido quimioterapia previa con platino como monoterapia.
- el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que no son elegibles para quimioterapia con cisplatino y cuyos tumores expresan PD L1 con una puntuación positiva combinada (CPS) ≥ 10 como monoterapia.
- el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) metastásico o irresecable en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥ 1 como monoterapia o en combinación con quimioterapia con platino y 5-fluorouracilo (5-FU).
- el tratamiento del HNSCC recurrente o metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con un TPS ≥ 50% y que progresan durante o después de la quimioterapia con platino como monoterapia.
- el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado (CCR) en adultos en combinación con axitinib.
En junio de 2020, la FDA aprobó una nueva indicación para pembrolizumab como tratamiento de primera línea para personas con cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites metastásica o irresecable (MSI-H) o deficiente en reparación de desajustes (dMMR). La aprobación marca la primera inmunoterapia aprobada para esa población en los EE. UU. Como tratamiento de primera línea y que se administra a las personas sin administrar también quimioterapia.
En marzo de 2021, la FDA aprobó pembrolizumab en combinación con platino y quimioterapia a base de fluoropirimidina para tratar el carcinoma metastásico o localmente avanzado de esófago o gastroesofágico (GEJ) (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la unión gastroesofágica) en personas que no son candidatas para resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva.
Contraindicaciones
Si una persona está tomando corticosteroides o inmunosupresores, esos medicamentos deben suspenderse antes de comenzar con pembrolizumab porque pueden interferir con pembrolizumab; pueden usarse después de que se comience a usar pembrolizumab para tratar los efectos adversos relacionados con el sistema inmunológico.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos cuando tomen pembrolizumab; no debe administrarse a mujeres embarazadas porque los estudios en animales han demostrado que puede reducir la tolerancia al feto, aumentando el riesgo de aborto espontáneo. No se sabe si pembrolizumab está presente en la leche materna.
En 2017, el fármaco no se había probado en personas con infecciones activas (incluida cualquier infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C), enfermedad renal o hepática, metástasis activa del SNC, enfermedad autoinmune sistémica activa, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía previa y personas con antecedentes de reacción grave a otro anticuerpo monoclonal.
Efectos adversos
Las personas han tenido reacciones graves relacionadas con la infusión de pembrolizumab. También ha habido efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico, incluida la inflamación de los pulmones (incluidos casos mortales) y la inflamación de los órganos endocrinos que causaron la inflamación de la glándula pituitaria, de la tiroides (que causan hipotiroidismo e hipertiroidismo en diferentes personas) y pancreatitis que causó el tipo 1 diabetes y cetoacidosis diabética; como resultado, algunas personas han tenido que seguir una terapia hormonal de por vida (por ejemplo, terapia con insulina u hormonas tiroideas). Las personas también han tenido inflamación del colon, inflamación del hígado, inflamación de los riñones debido al medicamento.
Las reacciones adversas comunes han sido fatiga (24%), erupción cutánea (19%), picazón (prurito) (17%), diarrea (12%), náuseas (11%) y dolor articular (artralgia) (10%).
Otros efectos adversos que ocurren entre el 1% y el 10% de las personas que toman pembrolizumab incluyen anemia, disminución del apetito, dolor de cabeza, mareos, distorsión del sentido del gusto, ojo seco, presión arterial alta, dolor abdominal, estreñimiento, sequedad de boca, piel severa. reacciones, vitiligo, varios tipos de acné, piel seca, eccema, dolor muscular, dolor en una extremidad, artritis, debilidad, edema, fiebre, escalofríos, miastenia gravis y síntomas similares a los de la gripe.
Mecanismo de acción
El pembrolizumab es un anticuerpo terapéutico que se une y bloquea el PD-1 localizado en los linfocitos. Este receptor es generalmente responsable de evitar que el sistema inmunológico ataque los propios tejidos del cuerpo; es un llamado punto de control inmunológico. Normalmente, el receptor PD-1 de las células T activadas se une a los ligandos PD-L1 o PD-L2 de otras células, desactivando una posible respuesta inmune mediada por células T contra las células normales del cuerpo. Muchos cánceres producen proteínas como PD-L1 que se unen a PD-1, cerrando así la capacidad del cuerpo para matar el cáncer por sí solo. La inhibición de PD-1 en los linfocitos evita que se una a ligandos que desactivan una respuesta inmunitaria, lo que permite que el sistema inmunitario se dirija a las células cancerosas y las destruya; este mismo mecanismo también permite que el sistema inmunológico ataque al cuerpo mismo y, como resultado, los inhibidores de puntos de control como el pembrolizumab tienen efectos secundarios de disfunción inmunológica.
Los tumores que tienen mutaciones que causan una reparación alterada del desajuste del ADN, que a menudo resulta en inestabilidad de microsatélites, tienden a generar muchas proteínas mutadas que podrían servir como antígenos tumorales; pembrolizumab parece facilitar la eliminación de cualquier tumor de este tipo por parte del sistema inmunológico, al evitar que el sistema de punto de autocontrol bloquee la eliminación.
Farmacología
Dado que el pembrolizumab se elimina de la circulación a través de un catabolismo inespecífico, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas y no se realizaron estudios sobre las vías de eliminación. El aclaramiento sistémico [rate] es de aproximadamente 0,2 L / día y la vida media terminal es de aproximadamente 25 días.
Química y manufactura
El pembrolizumab es una inmunoglobulina G4, con una región variable contra el receptor PD-1 humano, un monoclonal de ratón humanizado. [228-L-proline(H10-S>P)]disulfuro de cadena pesada γ4 (134-218 ‘) y un dímero de cadena ligera κ monoclonal de ratón humanizado (226-226: 229-229) -bisdisulfuro.
Se fabrica de forma recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO).
El pembrolizumab tenía un precio de $ 150 000 por año cuando se lanzó (finales de 2014).
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