¿Quién es Alfred L. Goldberg?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (nacido en 1942) es un biólogo celular-bioquímico estadounidense y profesor en la Universidad de Harvard. Sus principales descubrimientos se han referido a los mecanismos y la importancia fisiológica de la degradación de proteínas en las células. De gran impacto ha sido la demostración de su laboratorio de que todas las células contienen una vía para eliminar selectivamente las proteínas mal plegadas, sus descubrimientos sobre el papel de los proteasomas en este proceso y de los sistemas enzimáticos que catalizan la degradación de proteínas en las bacterias, su esclarecimiento de los mecanismos de la atrofia muscular y la El papel de los proteasomas en la presentación de antígenos al sistema inmunológico y su introducción de inhibidores de proteasomas se utilizan ahora ampliamente como herramientas de investigación y en el tratamiento de cánceres de sangre.

Carrera investigadora del Dr. Alfred Goldberg

En la década de 1960, cuando Goldberg comenzó su carrera investigadora, había muy poco interés en la degradación de proteínas. Sin embargo, como estudiante de posgrado, Goldberg demostró que la pérdida de masa muscular tras la denervación o el ayuno se producía principalmente a través de la aceleración de la degradación de las proteínas. Como profesor asistente, decidió centrarse en esta área olvidada, y sus primeros estudios en E. coli y reticulocitos demostraron por primera vez que las células degradan rápidamente las proteínas mal plegadas a medida que surgen a través de mutaciones y errores en la síntesis de proteínas. Estos estudios definieron por primera vez muchas de las características clave de la degradación de proteínas intracelulares, especialmente su papel en el control de la calidad de las proteínas en la eliminación de proteínas propensas a la agregación y su requerimiento de energía metabólica (ATP).

En ese momento, se creía que el lisosoma era el único sitio para la degradación de proteínas en las células. Sin embargo, en 1977, su laboratorio demostró que la rápida descomposición de las proteínas mal plegadas en los reticulocitos es catalizada por un sistema no lisosómico dependiente de ATP, ahora llamado Sistema del proteasoma de ubiquitina. Los estudios seminales de Hershko, Ciechanover e Irwin Rose sobre estas preparaciones descubrieron el papel de la ubiquitinación en el marcado de tales proteínas para su degradación. Simultáneamente, Goldberg y colaboradores descubrieron que la degradación de proteínas en las bacterias, que carecen de ubiquitina, y en las mitocondrias, implica un nuevo tipo de enzima, los complejos de proteasa hidrolizante de ATP (proteasa Lon / La, ClpAP, HslUV). Continuaron describiendo sus nuevos mecanismos e inducción en estados estresantes.
En 1987, su laboratorio y el de Rechsteiner describieron el complejo proteolítico dependiente de ATP, mucho más grande, que degrada las proteínas ubiquitinadas en los reticulocitos. Lo nombró proteasoma 26S para distinguirlo de la partícula más pequeña, a la que llamó proteasoma 20S, y que luego mostraron que comprende la actividad proteolítica del complejo 26S. Sus estudios posteriores definieron muchas de las características bioquímicas novedosas del proteasoma, especialmente su mecanismo dependiente de ATP, productos peptídicos y funciones celulares. Su investigación reciente ha demostrado que las tasas de degradación celular están controladas en parte por la regulación de la actividad del proteasoma 26S, incluidas las proteínas quinasas.

De gran impacto científico y médico fue el desarrollo de su laboratorio de inhibidores del proteasoma que bloquean la degradación en las células. En colaboración con una pequeña empresa de biotecnología (Myogenics / Proscript), que él mismo fundó, introdujeron en 1994 el inhibidor MG132, que se ha utilizado en miles de publicaciones y ha permitido importantes avances en el conocimiento sobre la importancia de la degradación de proteínas. Al introducir estos inhibidores, demostraron que el proteasoma es el sitio principal para la degradación de proteínas en las células normales, es fundamental para la activación de las respuestas inflamatorias y es la fuente de la mayoría de los péptidos antigénicos presentes en las moléculas de superficie del MHC de clase 1, que es fundamental en el sistema inmunológico. defensa contra virus y cáncer. Su larga colaboración con Ken Rock esclareció aún más este proceso, identificó las propiedades únicas de los proteasomas en los tejidos inmunes y definió las funciones de las peptidasas celulares (especialmente ERAP1) en el procesamiento adicional de productos proteosómicos para que encajen en las moléculas del MHC de clase 1. Más importante aún, los esfuerzos de Goldberg iniciaron el desarrollo por parte de la compañía del inhibidor del proteasoma Bortezomib / Velcade, que se usa en todo el mundo para tratar el cáncer hematológico común, el mieloma múltiple. Más de 600.000 pacientes han sido tratados con inhibidores del proteasoma, que han ampliado su esperanza de vida y mejorado su calidad de vida.

Otra área en la que el laboratorio Goldberg ha hecho importantes contribuciones se refiere a los mecanismos celulares de la atrofia muscular. Su laboratorio identificó por primera vez los factores que suprimen la degradación de las proteínas musculares (p. Ej., Insulina) o la mejoran (p. Ej., Desuso, caquexia por cáncer) y, posteriormente, mostró que varios tipos de desgaste muscular se producen a través de la transcripción de un conjunto común de genes relacionados con la atrofia (atrogenes ). También identificaron el factor de transcripción crítico que desencadena este programa de atrofia (FoxO3) y dilucidaron los mecanismos que desarman el aparato contráctil de los músculos durante la atrofia.

Educación y carrera del Dr. Alfred Goldberg

Goldberg nació en 1942 en Providence, Rhode Island y se graduó de Harvard College en 1963 Magna Cum Laude en Ciencias Bioquímicas (donde realizó su investigación de honor en el laboratorio de James Watson). Luego pasó un año como Churchill Scholar en la Universidad de Cambridge, donde estudió fisiología, antes de convertirse en estudiante de medicina en Harvard. Después de dos años, se trasladó a la Harvard Graduate School y en 1968 recibió su doctorado en Fisiología para estudios en el laboratorio de HM Goodman. Luego se unió a la facultad de la Facultad de Medicina de Harvard y se convirtió en profesor titular de fisiología en 1977 y desde 1993 profesor de biología celular. También fue profesor invitado en la Universidad de California (Berkeley) (1976), el Institut Pasteur (París) (1995) y la Universidad de Cambridge (St. Johns College) (2012).

Honores profesionales del Dr. Alfred Goldberg

• Miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias (2005)
• Miembro de la Academia Nacional de Medicina (2009)
• Miembro de la Academia Nacional de Ciencias (2015)
• Miembro de la American Physiological Society (2015)
• DSc honorario. Título de la Escuela de Biología Watson (Laboratorio Cold Spring Harbor) (2009)
• DSc honorario. Título de la Universidad de Maastricht (Holanda) (2011)
• DSc honorario. Grado Universidad de Barcelona (España) (2014)
• Premio de la Universidad Novartis-Drew en Ciencias Bioquímicas (con T. Maniatis y A. Varshavsky) (1998)
• Premio Knobil de Investigación Médica (Facultad de Medicina de la Universidad de Texas, 2007)
• Premio Gabbay de Biotecnología y Medicina (Universidad de Brandeis, 2008)
• Premio Warren Alpert, Facultad de Medicina de Harvard (con J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Premio Ernest Beutler de Ciencias Básicas, Sociedad Estadounidense de Hematología (2015)
• Premio Passano de Investigación Médica (Universidad Johns Hopkins, 2021)
• Simposio en honor a las “Contribuciones pioneras al metabolismo muscular” del Dr. Goldberg, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Simposio sobre “Modificación y degradación de proteínas” en honor al 65 cumpleaños del Dr. Goldberg, Academia China de Ciencias Médicas (Beijing, 2007)

Familia

Desde 1970, el profesor Goldberg está casado con la Dra. Joan Helpern Goldberg, médica (hematóloga). Tienen dos hijos, Aaron Goldberg, un conocido pianista de jazz, y Julie B. Goldberg, una ingeniera de software.

Publicaciones influyentes del Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Un sistema proteolítico dependiente de ATP soluble responsable de la degradación de proteínas anormales en los reticulocitos. Proc Natl Acad Sci US A. Enero de 1977; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. El producto del gen lon (capR) en Escherichia coli es la proteasa dependiente de ATP, proteasa La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L y Goldberg AL. El ATP tiene dos funciones distintas en la degradación de proteínas en los reticulocitos, una que requiere y otra independiente de ubiquitina. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA y Goldberg AL. La producción de proteínas anormales en E. coli estimula la transcripción de lon y otros genes de choque térmico. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demostración de dos proteasas distintas de alto peso molecular en reticulocitos de conejo, una de las cuales degrada los conjugados de ubiquitina. J Biol Chem. 25 de febrero de 1987; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli contiene una proteasa (Ti) dependiente de ATP soluble distinta de la proteasa La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. El interferón gamma y la expresión de genes MHC regulan la hidrólisis de péptidos por proteasomas. Naturaleza. 16 de septiembre de 1993; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al… Goldberg AL. Los inhibidores del proteasoma bloquean la degradación de la mayoría de las proteínas celulares y la generación de péptidos presentados en las moléculas del MHC de clase I. Célula. 9 de septiembre de 1994; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL y Maniatis T. La vía ubiquitina-proteasoma es necesaria para procesar la proteína precursora NFkB1 y la activación de NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Funciones del proteasoma en la presentación de antígenos. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Degradación de proteínas celulares y generación de péptidos presentados por MHC de clase I. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Desarrollo de inhibidores del proteasoma como herramientas de investigación y fármacos contra el cáncer. J Cell Biol. 12 de noviembre de 2012; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Estructura y funciones de los proteasomas 20S y 26S. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. El acoplamiento de los terminales carboxilo de las ATPasas proteasómicas en el anillo alfa del proteasoma 20S abre la puerta para la entrada del sustrato. Mol Cell. 7 de septiembre de 2007; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. El ATP se une a las ATPasas proteasómicas en pares con distintos efectos funcionales, lo que implica un ciclo de reacción ordenado. Célula. 18 de febrero de 2011; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mecanismos de atrofia muscular. El papel de la vía ubiquitina-proteasoma. N Engl J Med. 19 de diciembre de 1996; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Múltiples tipos de atrofia del músculo esquelético implican un programa común de cambios en la expresión génica. FASEB J. Enero de 2004; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Los factores de transcripción de Foxo inducen la ubiquitina ligasa atrogina-1 relacionada con la atrofia y causan atrofia del músculo esquelético. Célula. 30 de abril de 2004; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Pérdida de masa muscular en la enfermedad: mecanismos moleculares y terapias prometedoras. Nat Rev Drug Discov. Enero de 2015; 14 (1): 58-74. PMID de PubMed: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV y Goldberg, AL. La fosforilación inducida por AMPc del proteasoma 26S mejora su función y la degradación de proteínas mal plegadas. Proc Natl Acad Sci USA. 29 de diciembre de 2015; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PMID de PubMed: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Los proteasomas 26S son activados rápidamente por diversas hormonas y estados fisiológicos que aumentan el cAMP y causan la fosforilación de Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. El cGMP a través de PKG activa los proteasomas 26S y mejora la degradación de proteínas, incluidas las que causan enfermedades neurodegenerativas. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.