Causas y factores de riesgo de la inmunodeficiencia variable común

La inmunodeficiencia variable común (IDCV) es un trastorno que afecta el sistema inmunológico y dificulta que el cuerpo combata las infecciones. Es probable que sea causado por factores ambientales y genéticos. Debido a que es un trastorno heterogéneo (diverso), existen diferentes causas en cada persona.

Para la gran mayoría de los casos de IDCV, se desconoce la causa exacta. Sin embargo, las mutaciones genéticas explican alrededor del 10% al 20% de los casos. En los casos genéticos, suele haber una mutación en uno o más de los genes que influyen en el sistema inmunológico.

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Causas comunes

Todas las personas con IDCV tienen anticuerpos más bajos de lo normal, que son proteínas producidas por el sistema inmunológico que luchan contra las infecciones.

Sin embargo, la razón por la que estos anticuerpos son bajos puede diferir de una persona a otra. La CVID tiene diferentes causas en diferentes personas. La mayoría de las personas con IDCV nunca sabrán qué causó su afección.

Todavía hay mucha investigación por hacer sobre las causas de la IDCV, pero los investigadores afirman que los factores genéticos, ambientales y epigenéticos (relacionados con los genes) contribuyen a este trastorno.

Genético

La investigación sobre las causas de la CVID se centra principalmente en la genética. Más de 20 genes diferentes están ahora asociados con CVID. Es probable que existan muchas más mutaciones genéticas asociadas con CVID que aún no se han descubierto.

Actualmente, menos del 20% de los casos de IDCV tienen una causa genética subyacente conocida.

Ambiental

Dado que la genética explica solo una minoría de los casos de CVID, los expertos en el campo creen que los factores ambientales juegan un papel en si una persona desarrollará CVID. Sin embargo, hasta la fecha no ha habido mucha investigación sobre cuáles podrían ser exactamente estas causas ambientales.

Un estudio publicado en 2019 encontró que las bacterias en el intestino están alteradas y son menos diversas entre las personas con IDCV. Los investigadores teorizaron que esta falta de diversidad bacteriana en el intestino podría ser un impulsor de CVID. Actualmente no hay suficiente investigación para sacar conclusiones, pero esta teoría se está investigando activamente.

Epigenético

La epigenética es el estudio del impacto del medio ambiente y el comportamiento en el funcionamiento y la expresión de genes. La epigenética puede influir en si una persona desarrolla CVID.

Esta es también un área de investigación activa, ya que los investigadores teorizan que la epigenética podría ser el vínculo entre los factores genéticos y ambientales que causan la IDCV.

Genética

Ciertas mutaciones genéticas pueden llevar a que una persona desarrolle CVID. Por lo general, esto se debe a una mutación en los genes que participan en la producción o el funcionamiento de las células B.

Las células B son un tipo de glóbulo blanco que produce anticuerpos. Sin células B que funcionen correctamente, es posible que una persona no produzca una cantidad adecuada de anticuerpos y, por lo tanto, será susceptible a infecciones.

Hay muchas mutaciones genéticas diferentes que se han asociado con CVID. Algunos de estos se heredan e incluso son únicos dentro de las familias individuales. En otros casos, la mutación genética es esporádica, no está presente en generaciones anteriores o no se explica por completo.

Las mutaciones genéticas asociadas con CVID se han observado de múltiples formas, que incluyen:

• Monogénico: un solo gen que causa directamente o está asociado con la IDCV.

• Digenic: La presencia e interacción de dos genes que causan directamente o están asociados con CVID.

• Oligogénico: muchos genes diferentes que interactúan de manera compleja y causan directamente o están asociados con la IDCV.

No todas las mutaciones genéticas causan directamente CVID. Se han encontrado algunas mutaciones genéticas asociadas con CVID en individuos sanos que tienen niveles normales de anticuerpos y no presentan signos de CVID. Se cree que ciertos factores ambientales, aún no identificados, interactúan con estas mutaciones genéticas para causar CVID.

Mutaciones genéticas asociadas con CVID

Las siguientes mutaciones monogénicas (de un solo gen) están asociadas con CVID:

• TNFRSF13B: esta es la mutación genética más común asociada con CVID. Aproximadamente el 8% de las personas con IDCV tienen mutaciones en este gen. Sin embargo, también se puede encontrar en personas sanas, por lo que no se considera una causa directa de IDCV. Este gen produce una proteína que ayuda a madurar las células B. La mutación puede dar lugar a células B inmaduras y, por lo tanto, a que no haya suficientes anticuerpos para combatir las infecciones.

• NFKB1: esta es la segunda mutación genética más común asociada con CVID. Esta mutación interfiere progresivamente con el tiempo con la capacidad del cuerpo para producir células B. Un estudio encontró que las mutaciones en este gen representaron el 4% de los diagnósticos de IDCV en sus participantes. Este gen es autosómico dominante, lo que significa que una persona solo necesita una copia. Sin embargo, al igual que con TNFRSF13B, no todas las personas con esta mutación desarrollarán IDCV.

Otras mutaciones genéticas asociadas con CVID incluyen:

• NFKB2
• CLTA4
• PI3KCD
• IKZF1
• STAT3
• LRBA
• CD19
• CD81
• ICOS CD20
• CD21
• TNFRSF13C

Factores de riesgo

Los antecedentes familiares de inmunodeficiencia son el único factor de riesgo conocido de IDCV. Algunas personas con IDCV pueden heredar genes causales de sus padres, aunque la mayoría de los casos desarrollan estas mutaciones al azar.

La herencia se produce de una de las dos formas siguientes:

• Herencia autosómica dominante: una copia del gen mutado se transmite de padres a hijos y es suficiente para causar IDCV.

• Herencia autosómica recesiva: cada padre porta y transmite una copia del gen mutado. Por lo general, los padres no mostrarán signos de CVID.

Las mutaciones del gen TNFRSF13B pueden ser autosómicas dominantes o recesivas.

Un número igual de hombres y mujeres tiene IDCV, lo que significa que el sexo no es un factor de riesgo.

Los investigadores todavía están tratando de comprender las causas genéticas y ambientales de la IDCV. Desafortunadamente, es posible que la mayoría de las personas con IDCV nunca sepan qué causó su afección. Como se entiende actualmente, la IDCV es un trastorno heterogéneo. Las personas comparten la similitud de los anticuerpos bajos y las infecciones frecuentes, pero pueden diferir de muchas otras formas, incluidas las mutaciones genéticas precisas que conducen a su afección.