Inhibidores de PD-1 y PD-L1

¿Qué son los inhibidores de PD-1 y los inhibidores de PD-L1?

Los inhibidores de PD-1 y los inhibidores de PD-L1 son un grupo de fármacos anticancerosos inhibidores de puntos de control que bloquean la actividad de las proteínas de puntos de control inmunitarios PD-1 y PDL1 presentes en la superficie de las células. Los inhibidores de los puntos de control inmunológico están surgiendo como un tratamiento de primera línea para varios tipos de cáncer.

Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 actúan para inhibir la asociación del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) con su receptor, la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1). La interacción de estas proteínas de la superficie celular está involucrada en la supresión del sistema inmunológico y ocurre después de la infección para limitar la destrucción de las células huésped transeúntes y prevenir enfermedades autoinmunes. Este punto de control inmunológico también está activo durante el embarazo, después de los aloinjertos de tejido y en diferentes tipos de cáncer.

Historia

El concepto de bloqueo de PD-1 y PD-L1 para el tratamiento del cáncer se publicó por primera vez en 2001. Las compañías farmacéuticas comenzaron a intentar desarrollar fármacos para bloquear estas moléculas, y el primer ensayo clínico se lanzó en 2006, evaluando nivolumab. A partir de 2017, se han realizado más de 500 ensayos clínicos con inhibidores de PD-1 y PD-L1 en más de 20,000 pacientes. A finales de 2017, los inhibidores de PD-1 / PD-L1 habían sido aprobados para el tratamiento de nueve formas de cáncer.

Inmunoterapia contra el cáncer

En el estado de enfermedad cancerosa, la interacción de PD-L1 en las células tumorales con PD-1 en una célula T reduce las señales de función de las células T para evitar que el sistema inmunológico ataque las células tumorales. El uso de un inhibidor que bloquea la interacción de PD-L1 con el receptor de PD-1 puede evitar que el cáncer evite el sistema inmunológico de esta manera. Se están probando varios inhibidores de PD-1 y PD-L1 en la clínica para su uso en melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga y linfoma de Hodgkin, entre otros tipos de cáncer.

La inmunoterapia con estos inhibidores de puntos de control inmunitarios parece reducir los tumores en un mayor número de pacientes en una gama más amplia de tipos de tumores y se asocia con niveles de toxicidad más bajos que otras inmunoterapias, con respuestas duraderas. Sin embargo, la resistencia de novo y adquirida todavía se observa en una gran proporción de pacientes. Por lo tanto, se considera que los inhibidores de PD-L1 son la categoría de fármacos más prometedora para muchos cánceres diferentes.

No todos los pacientes responden a los inhibidores de PD-1 / PD-L1. La FDA ha aprobado varios ensayos para medir el nivel de PD-L1 expresado por las células tumorales, con el fin de predecir la probabilidad de respuesta a un inhibidor. Se ha descubierto que los niveles de PD-L1 son altamente predictivos de la respuesta. Una carga de mutación más alta también predice la respuesta a los agentes anti-PD-1 / PD-L1.

Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 están estrechamente relacionados con los inhibidores de CTLA4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos), como ipilimumab. Tanto PD-1 como CTLA-4 se expresan en células T activadas, pero en diferentes fases de la respuesta inmune.

Los ensayos clínicos actuales están evaluando fármacos anti-PD-1 y PD-L1 en combinación con otros fármacos de inmunoterapia que bloquean LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 e ICOS.

Terapéutica

PD-1

Pembrolizumab (anteriormente MK-3475 o lambrolizumab, Keytruda) fue desarrollado por Merck y aprobado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2014 para el tratamiento del melanoma. Posteriormente se aprobó para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. En 2017, se convirtió en el primer fármaco de inmunoterapia aprobado para su uso basado en las mutaciones genéticas del tumor en lugar del sitio del tumor. Se demostró que los pacientes con mayor carga de mutaciones no sinónimas en sus tumores responden mejor al tratamiento. Se demostró que tanto la tasa de respuesta objetiva como la supervivencia libre de progresión eran más altas que en los pacientes con una carga de mutación no sinónima baja.

Nivolumab (Opdivo) fue desarrollado por Bristol-Myers Squibb y aprobado por primera vez por la FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma. Posteriormente se aprobó para el cáncer de pulmón de células escamosas, el carcinoma de células renales y el linfoma de Hodgkin.

Cemiplimab (Libtayo) fue desarrollado por Regeneron Pharmaceuticals y aprobado por primera vez por la FDA en 2018 para el tratamiento del carcinoma cutáneo de células escamosas (CSCC) o CSCC localmente avanzado que no son candidatos para cirugía curativa o radiación curativa.

Experimental

Actualmente, se están desarrollando muchos inhibidores de PD-1:

• JTX-4014 de Jounce Therapeutics A partir de 2020 entró en el ensayo de fase I
• El espartalizumab (PDR001) es un inhibidor de PD-1 desarrollado por Novartis para tratar tanto tumores sólidos como linfomas, que a partir de 2018 ha entrado en ensayos de fase III.
• Camrelizumab (SHR1210) es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 introducido por Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. que recientemente recibió aprobación condicional en China para el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante o refractario.
• Sintilimab (IBI308), un anticuerpo humano anti-PD-1 desarrollado por Innovent y Eli Lilly para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 IgG4 humanizado en ensayos clínicos pivotales de fase 3 y fase 2 en tumores sólidos y cánceres hematológicos.
• Toripalimab (JS 001) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1 en investigación clínica.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra PD-1 bajo investigación de GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado desarrollado por Incyte y MacroGenics.
• AMP-224 de AstraZeneca / MedImmune y GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) por AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) es un anticuerpo IgG1 (inmunoglobulina 1) completamente humanizado desarrollado por Roche Genentech. En 2016, la FDA aprobó el atezolizumab para el carcinoma urotelial y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Avelumab (Bavencio) es un anticuerpo IgG1 completamente humano desarrollado por Merck Serono y Pfizer. Avelumab está aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma metastásico de células de merkel. Falló los ensayos clínicos de fase III para el cáncer gástrico.

Durvalumab (Imfinzi) es un anticuerpo IgG1 completamente humano desarrollado por AstraZeneca. Durvalumab está aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma urotelial y el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable después de la quimiorradiación.

Experimental

Al menos dos inhibidores de PD-L1 se encuentran en la fase experimental de desarrollo.

• KN035 es el único anticuerpo PD-L1 con formulación subcutánea actualmente en evaluación clínica en los EE. UU., China y Japón
• CK-301 de Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 es un péptido de 29 meros como el primer inhibidor péptico de PD-1 / PD-L1 desarrollado por Aurigene y los Laboratoires Pierre Fabre que se está evaluando en un ensayo clínico, después de prometedoras en vitro resultados.
• CA-170, descubierto por Aurigene / Curis como el antagonista de PD-L1 y VISTA, fue acusado como un potente inhibidor de moléculas pequeñas in vitro. Por lo tanto, el compuesto se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase I en pacientes con mesotelioma.
• BMS-986189 es un péptido macrocíclico descubierto por Bristol-Myers Squibb cuya farmacocinética, seguridad y tolerabilidad se está estudiando actualmente en sujetos sanos.

Efectos adversos

Las inmunoterapias como grupo tienen efectos secundarios y toxicidades comunes a ellos. Algunos de estos incluyen neumonitis intersticial, colitis, hepatitis, tiroiditis, reacciones cutáneas, niveles bajos de plaquetas y glóbulos blancos, inflamación del cerebro o la médula espinal, eventos adversos neuromusculares que incluyen miositis, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; miocarditis e insuficiencia cardíaca, insuficiencia suprarrenal aguda y nefritis. Los cambios relacionados con los riñones más comunes son la nefritis intersticial aguda, seguida de las enfermedades glomerulares y luego el daño tubular. El mecanismo detallado de estos efectos adversos no está completamente aclarado; sin embargo, son claramente diferentes de las enfermedades autoinmunes conocidas. Las reacciones adversas inmunomediadas generalmente se atribuyen a una desregulación generalizada de las células T o al desarrollo de autoanticuerpos, aunque las respuestas de las células T de memoria contra infecciones virales ocultas también pueden desempeñar un papel en algunos pacientes con melanoma avanzado después del bloqueo combinado de PD-1 / CTLA-4.

En comparación con los agentes quimioterapéuticos estándar, los inhibidores de PD-1 / PD-L1 presentaron una menor incidencia de fatiga, neuropatía sensorial, diarrea, supresión de la médula ósea, pérdida de apetito, náuseas y estreñimiento.