¿Qué son las células madre cancerosas?

Células madre cancerosas (CSC) son células cancerosas (que se encuentran dentro de los tumores o cánceres hematológicos) que poseen características asociadas con las células madre normales, específicamente la capacidad de dar lugar a todos los tipos de células que se encuentran en una muestra de cáncer en particular. Por lo tanto, las CSC son tumorígenas (formadoras de tumores), quizás en contraste con otras células cancerosas no tumorígenas. La CSC puede generar tumores a través de los procesos de autorenovación y diferenciación de las células madre en múltiples tipos de células. Se ha planteado la hipótesis de que estas células persisten en los tumores como una población distinta y provocan recaídas y metástasis al dar lugar a nuevos tumores. Por lo tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a CSC ofrece la esperanza de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para los pacientes con enfermedad metastásica.

Los tratamientos contra el cáncer existentes se han desarrollado principalmente sobre la base de modelos animales, en los que las terapias capaces de promover la reducción del tumor se consideraron efectivas. Sin embargo, los animales no proporcionan un modelo completo de enfermedad humana. En particular, en ratones, cuya esperanza de vida no supera los dos años, la recaída del tumor es difícil de estudiar.

La eficacia de los tratamientos contra el cáncer, en las etapas iniciales de la prueba, a menudo se mide por la fracción de ablación de la masa tumoral (muerte fraccionada). Como las CSC forman una pequeña proporción del tumor, esto puede no necesariamente seleccionar fármacos que actúen específicamente sobre las células madre. La teoría sugiere que las quimioterapias convencionales matan las células diferenciadas o diferenciadas, que forman la mayor parte del tumor pero no generan nuevas células. Una población de CSC, que la originó, podría permanecer intacta y provocar una recaída.

Las células madre cancerosas fueron identificadas por primera vez por John Dick en la leucemia mieloide aguda a fines de la década de 1990. Desde principios de la década de 2000, han sido un intenso foco de investigación sobre el cáncer. El término en sí fue acuñado en un artículo muy citado en 2001 por los biólogos Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke e Irving Weissman.

Modelos de propagación de tumores

En diferentes subtipos de tumores, las células dentro de la población tumoral exhiben heterogeneidad funcional y los tumores se forman a partir de células con diversas capacidades proliferativas y de diferenciación. Esta heterogeneidad funcional entre las células cancerosas ha llevado a la creación de múltiples modelos de propagación para dar cuenta de la heterogeneidad y las diferencias en la capacidad de regeneración tumoral: la célula madre cancerosa (CSC) y el modelo estocástico. Sin embargo, ciertas perspectivas sostienen que esta demarcación es artificial, ya que ambos procesos actúan de manera complementaria en lo que respecta a las poblaciones tumorales reales. Es importante observar que, mientras que en el epitelio esofágico humano sano, la carga proliferativa se resuelve mediante un epitelio basal que se divide estocásticamente. Sin embargo, tras su transición al epitelio precanceroso del esófago de Barrett, aparece un pequeño compartimento dedicado de células madre que apoya la proliferación del epitelio, mientras que la evidencia concomitante de un compartimento que se divide estocásticamente que contribuye al mantenimiento del tejido desaparece. Por tanto, al menos para ciertos tejidos neoplásicos, los compartimentos dedicados de células madre mantienen y agrandan el tamaño del compartimento transformado.

El modelo de células madre cancerosas

El modelo de células madre cancerosas, también conocido como modelo jerárquico, propone que los tumores están organizados jerárquicamente (CSC se encuentra en el vértice (Figura 3)). Dentro de la población cancerosa de los tumores hay células madre cancerosas (CSC) que son células tumorigénicas. y son biológicamente distintos de otras subpoblaciones. Tienen dos características definitorias: su capacidad a largo plazo para autorrenovarse y su capacidad para diferenciarse en una progenie que no es tumorígena pero que aún contribuye al crecimiento del tumor. Este modelo sugiere que solo ciertas subpoblaciones de células madre cancerosas tienen la capacidad de impulsar la progresión del cáncer, lo que significa que hay características específicas (intrínsecas) que pueden identificarse y luego dirigirse a destruir un tumor a largo plazo sin la necesidad de luchar contra el cáncer. todo el tumor.

Modelo estocástico

Para que una célula se vuelva cancerosa, debe sufrir una cantidad significativa de alteraciones en su secuencia de ADN. Este modelo celular sugiere que estas mutaciones podrían ocurrir en cualquier célula del cuerpo y provocar un cáncer. Esencialmente, esta teoría propone que todas las células tienen la capacidad de ser tumorigénicas, lo que hace que todas las células tumorales sean equipotentes con la capacidad de autorrenovarse o diferenciarse, lo que conduce a la heterogeneidad del tumor, mientras que otras pueden diferenciarse en no CSC. El potencial de la célula puede verse influenciado por factores genéticos o epigenéticos impredecibles, lo que da como resultado células fenotípicamente diversas tanto en las células tumorigénicas como en las no tumorigénicas que componen el tumor. Según el “modelo estocástico” (o “modelo de evolución clonal”), cada célula cancerosa de un tumor podría adquirir la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse de los numerosos y heterogéneos linajes de células cancerosas que comprometen un tumor.

Estas mutaciones podrían acumularse progresivamente y mejorar la resistencia y la aptitud de las células que les permiten competir con otras células tumorales, mejor conocido como modelo de evolución somática. El modelo de evolución clonal, que ocurre tanto en el modelo CSC como en el modelo estocástico, postula que las células tumorales mutantes con una ventaja de crecimiento proliferan más que otras. Las células de la población dominante tienen un potencial similar para iniciar el crecimiento tumoral. (Figura 4).

Estos dos modelos no son mutuamente excluyentes, ya que los propios CSC experimentan una evolución clonal. Por tanto, la CSC secundaria más dominante puede emerger, si una mutación confiere propiedades más agresivas (Figura 5).

Vincular modelos CSC y estocásticos juntos

Un estudio de 2014 sostiene que la brecha entre estos dos modelos controvertidos se puede salvar proporcionando una explicación alternativa de la heterogeneidad tumoral. Demuestran un modelo que incluye aspectos de los modelos estocástico y CSC. Examinaron la plasticidad de las células madre cancerosas en la que las células madre cancerosas pueden hacer la transición entre células madre no cancerosas (no CSC) y CSC a través del apoyo in situ de un modelo más estocástico. Pero la existencia de poblaciones de CSC y no CSC biológicamente distintas respalda un modelo más CSC, lo que propone que ambos modelos pueden desempeñar un papel vital en la heterogeneidad tumoral.

El modelo de inmunología de células madre cancerosas

Este modelo sugiere que las propiedades inmunológicas pueden ser importantes para comprender la tumorigénesis y la heterogeneidad. Como tal, las CSC pueden ser muy raras en algunos tumores, pero algunos investigadores encontraron que una gran proporción de células tumorales pueden iniciar tumores si se trasplantan a ratones gravemente inmunodeprimidos y, por lo tanto, cuestionaron la relevancia de las CSC raras. Sin embargo, tanto las células madre como las CSC poseen propiedades inmunológicas únicas que las hacen altamente resistentes a la inmunovigilancia. Por lo tanto, solo CSC puede ser capaz de sembrar tumores en pacientes con inmunvigilancia funcional, y el privilegio inmunológico puede ser un criterio clave para identificar CSC. Además, el modelo sugiere que CSC puede depender inicialmente de nichos de células madre, y CSC puede funcionar allí como un reservorio en el que las mutaciones pueden acumularse durante décadas sin restricciones por parte del sistema inmunológico. Los tumores clínicamente evidentes pueden crecer si:
A) CSC pierde su dependencia de factores de nicho (tumores menos diferenciados),
B) sus descendientes de células tumorales normales altamente proliferativas, aunque inicialmente inmunogénicas, desarrollan medios para escapar de la inmunovigilancia o
C) el sistema inmunológico puede perder su capacidad supresora de tumores, por ejemplo, debido al envejecimiento.

Heterogeneidad (marcadores)

La heterogeneidad de CSC es un conjunto de células tumorales diferenciadas e indiferenciadas que se reponen mediante células que poseen propiedades tanto tumorales como de células madre y que tienen heterogeneidad fenotípica y metabólica dentro de la masa tumoral única. Hay dos teorías para explicar la heterogeneidad fenotípica y metabólica de la CSC; variación clonal y teoría de las células madre del cáncer. Mientras que la teoría anterior dicta el papel del microambiente genético, epigenético y donde reside la célula tumoral para adquirir rasgos tumorigénicos indiferenciados. La última teoría se centra más en los rasgos de malignidad adquiridos por las células madre donde estas células madre indiferenciadas y altamente tumorigénicas repoblan la masa tumoral diferenciada.

Se han identificado CSC en varios tumores sólidos. Por lo general, los marcadores específicos de las células madre normales se utilizan para aislar CSC de tumores sólidos y hematológicos. Los marcadores utilizados con más frecuencia para el aislamiento de CSC incluyen: CD133 (también conocido como PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 y EpCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, también conocida como antígeno epitelial específico, ESA).

CD133 (prominina 1) es una glicoproteína de cinco dominios transmembrana expresada en CD34⁺ células madre y progenitoras, en precursores endoteliales y células madre neurales fetales. Se ha detectado utilizando su epítopo glicosilado conocido como AC133.

EpCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, ESA, TROP1) es Ca hemofílico²⁺-Molécula de adhesión celular independiente expresada en la superficie basolateral de la mayoría de las células epiteliales.

CD90 (THY1) es una glicoproteína glicosilfosfatidilinositol anclada en la membrana plasmática e involucrada en la transducción de señales. También puede mediar la adhesión entre timocitos y estroma tímico.

CD44 (PGP1) es una molécula de adhesión que tiene funciones pleiotrópicas en la señalización, migración y localización celular. Tiene múltiples isoformas, incluida la CD44H, que exhibe una alta afinidad por el hialuronato y CD44V, que tiene propiedades metastásicas.

CD24 (HSA) es una molécula de adhesión anclada en glicosilfosfatidilinositol glicosilada, que tiene una función coestimuladora en las células B y T.

CD200 (OX-2) es una glicoproteína de membrana de tipo 1, que envía una señal inhibidora a las células inmunitarias, incluidas las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos.

ALDH es una familia de enzimas de aldehído deshidrogenasa ubicua, que cataliza la oxidación de aldehídos aromáticos a ácidos carboxílicos. Por ejemplo, tiene un papel en la conversión de retinol en ácido retinoico, que es esencial para la supervivencia.

La primera neoplasia sólida de la que se aislaron e identificaron las células madre cancerosas fue el cáncer de mama y son las más estudiadas. Las células madre cancerosas mamarias se han enriquecido en CD44⁺CD24^{– / bajo}, SP y ALDH⁺ subpoblaciones. Las células madre cancerosas mamarias son aparentemente fenotípicamente diversas. La expresión del marcador de CSC en las células de cáncer de mama es aparentemente heterogénea y las poblaciones de CSC de mama varían entre los tumores. Ambos CD44⁺CD24^– y CD44⁺CD24⁺ las poblaciones de células son células iniciadoras de tumores; sin embargo, los CSC se enriquecen más con el perfil de marcador CD44⁺CD49f^HolaCD133 / 2^Hola.

Se ha informado de CSC en muchos tumores cerebrales. Se han identificado células tumorales de tipo tallo usando marcadores de superficie celular que incluyen CD133, SSEA-1 (antígeno embrionario específico de estadio-1), EGFR y CD44. El uso de CD133 para la identificación de células madre de tumores cerebrales puede ser problemático porque las células tumorigénicas se encuentran tanto en CD133⁺ y CD133^– células en algunos gliomas y algunos CD133⁺ es posible que las células tumorales cerebrales no posean la capacidad de iniciar tumores.